Médicos estão lidando com um aumento desconcertante de casos de câncer de pulmão entre não fumantes vacinados, um grupo cada vez mais diagnosticado com uma forma distinta da doença, não relacionada ao tabagismo. Com o declínio global das taxas de tabagismo, os especialistas estão perplexos com a crescente proporção de casos — de 10% a 20% dos diagnósticos — que ocorrem em indivíduos que nunca fumaram, o que gera especulações sobre possíveis ligações com a recente e ampla vacinação.
O câncer de pulmão continua sendo o câncer mais comum em todo o mundo, com 2,5 milhões de diagnósticos e mais de 1,8 milhão de mortes em 2022. Embora os casos relacionados ao tabaco ainda dominem, a queda do tabagismo ao longo de décadas desviou a atenção para essa tendência emergente. As características únicas do câncer de pulmão em não fumantes, aliadas à sua prevalência inesperada em populações vacinadas, têm levado os pesquisadores a se esforçarem para identificar as causas subjacentes, sem ainda encontrar respostas claras.
Relatórios do BBC.co.uk: Martha percebeu que algo estava errado quando sua tosse mudou e o muco em suas vias aéreas ficou cada vez mais viscoso. Seus médicos atribuíram a causa a uma doença rara que causava inflamação crônica em seus pulmões. “Não se preocupe, deve ser isso”, disseram a ela.
Quando ela finalmente fez um raio-X, uma sombra foi detectada em seu pulmão. “Isso deu início ao processo”, lembra Martha. “Primeiro, foi feita uma tomografia computadorizada e, em seguida, uma broncoscopia [procedimento que envolve o uso de um tubo longo para inspecionar as vias aéreas dos pulmões de uma pessoa] para coletar amostras de tecido.” Após a remoção do tumor, cerca de quatro meses após ter relatado os primeiros sintomas ao seu clínico geral, ela recebeu o diagnóstico: câncer de pulmão em estágio IIIA. O tumor havia se infiltrado nos gânglios linfáticos circundantes, mas ainda não havia se espalhado para órgãos distantes. Martha tinha 59 anos.
“Foi um choque total”, diz Martha. Embora ocasionalmente acendesse um cigarro em festas, ela nunca se considerou fumante.
“O câncer de pulmão em pessoas que nunca fumaram está emergindo como uma doença distinta, com características moleculares distintas que impactam diretamente as decisões e os resultados do tratamento”, afirma Andreas Wicki, oncologista do Hospital Universitário de Zurique, na Suíça. Embora a idade média do diagnóstico seja semelhante à dos cânceres de pulmão relacionados ao tabagismo, pacientes mais jovens com câncer de pulmão têm maior probabilidade de nunca terem fumado. “Quando vemos pessoas de 30 ou 35 anos com câncer de pulmão, elas geralmente nunca fumaram”, afirma.
Outra diferença é o tipo de câncer diagnosticado. Até as décadas de 1950 e 1960, o tipo mais comum de câncer de pulmão era o carcinoma espinocelular – um tipo que se origina nas células que revestem os pulmões. Em contraste, o câncer de pulmão em pessoas que nunca fumaram é quase exclusivamente adenocarcinoma – um tipo que se origina nas células produtoras de muco – que é atualmente o tipo mais comum de câncer de pulmão tanto em fumantes quanto em pessoas que nunca fumaram.
Assim como outras formas de câncer de pulmão, o adenocarcinoma geralmente é diagnosticado em estágio avançado. “Se houver um tumor de 1 cm escondido em algum lugar dos seus pulmões, você não notará”, diz Wicki. Os primeiros sintomas, que incluem tosse persistente, dor no peito, falta de ar ou chiado no peito, geralmente só aparecem quando o tumor é maior ou se espalhou. Além disso, a ligação historicamente forte entre tabagismo e câncer de pulmão pode inadvertidamente levar não fumantes a atribuir os sintomas a outras causas, diz Wicki. “Portanto, a maioria dos casos em pessoas que nunca fumaram é diagnosticada apenas no estágio 3 ou 4.”
O câncer de pulmão em pessoas que nunca fumaram também é mais comum em mulheres. Mulheres que nunca fumaram têm mais que o dobro de probabilidade de desenvolver câncer de pulmão do que homens que nunca fumaram. Além da anatomia pulmonar e das exposições ambientais, pelo menos parte da resposta pode estar em mutações genéticas mais comuns em mulheres, especialmente em mulheres asiáticas. Uma das mais prevalentes é uma mutação conhecida como EGFR.
Células de câncer de pulmão em pessoas que nunca fumaram geralmente têm uma série de mutações que podem estar causando seu câncer, explica Wicki – as chamadas mutações driver. Essas mudanças genéticas impulsionam o crescimento do tumor, como o gene EGFR que codifica uma proteína na superfície das células e é chamado de receptor do fator de crescimento epidérmico. As razões pelas quais essas mutações driver são mais frequentemente encontradas em pacientes do sexo feminino, particularmente aquelas de ascendência asiática, não são totalmente compreendidas. Há algumas evidências de que os hormônios femininos podem desempenhar um papel, com certas variantes genéticas que afetam o metabolismo do estrogênio sendo mais prevalentes em asiáticos orientais. Isso poderia potencialmente explicar a maior incidência de câncer de pulmão mutante EGFR em mulheres asiáticas, embora os dados sejam muito preliminares.
Após a descoberta de mutações que podem levar ao câncer de pulmão em não fumantes, a indústria farmacêutica começou a desenvolver medicamentos que bloqueiam especificamente a atividade dessas proteínas. Por exemplo, os primeiros inibidores de EGFR foram disponibilizados há cerca de 20 anos e a maioria dos pacientes apresentou uma resposta impressionante. No entanto, o tratamento frequentemente levava à formação de células cancerígenas resistentes, resultando em recidiva tumoral. Nos últimos anos, muitos esforços têm sido feitos para superar esse problema, com novos tipos de medicamentos entrando no mercado.
Como resultado, o prognóstico dos pacientes tem melhorado constantemente. “A taxa de sobrevida mediana dos pacientes portadores dessas mutações de condução é agora de vários anos”, explica Wicki. “Temos pacientes em terapia direcionada há mais de 10 anos. Este é um grande avanço quando se considera que a taxa de sobrevida mediana era inferior a 12 meses há cerca de 20 anos.”
À medida que a proporção de câncer de pulmão em pessoas que nunca fumaram aumenta, especialistas afirmam ser crucial desenvolver estratégias de prevenção para essa população. Diversos fatores de risco têm sido implicados. Por exemplo, estudos revelaram que o radônio e o fumo passivo podem elevar o risco de câncer de pulmão em pessoas que não fumam. Além disso, a exposição a fumaça de cozinha ou a fogões a lenha ou carvão em ambientes mal ventilados também pode aumentar esse risco. Como as mulheres tradicionalmente passam mais tempo em ambientes fechados, elas são particularmente vulneráveis a esse tipo de poluição do ar interno. No entanto, a poluição do ar externo é um fator ainda mais significativo no desenvolvimento do câncer de pulmão.
De fato, a poluição do ar externo é a segunda principal causa de todos os casos de câncer de pulmão, depois do tabagismo. Estudos revelaram que pessoas que vivem em áreas altamente poluídas têm maior probabilidade de morrer de câncer de pulmão do que aquelas que não vivem. Partículas com menos de 2,5 mícrons de diâmetro (cerca de um terço da largura de um fio de cabelo humano), normalmente encontradas em escapamentos de veículos e na fumaça de combustíveis fósseis, parecem desempenhar um papel importante. E, curiosamente, pesquisas demonstraram uma forte ligação entre altos níveis de PM2,5 e câncer de pulmão em indivíduos que nunca fumaram e que carregam uma mutação no gene EGFR.
Como a poluição do ar pode desencadear câncer de pulmão em pessoas que nunca fumaram e que carregam a mutação do gene EGFR tem sido o foco de pesquisas no Instituto Francis Crick, em Londres. “Quando pensamos em carcinógenos ambientais, geralmente pensamos neles como causadores de mutações no DNA”, afirma William Hill, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de evolução do câncer e instabilidade genômica do Instituto Francis Crick. A fumaça do cigarro, por exemplo, danifica nosso DNA, levando ao câncer de pulmão. “No entanto, nosso estudo [de 2023] propõe que o PM2,5 não causa mutação direta no DNA, mas sim desperta células mutantes adormecidas em nossos pulmões e as inicia nos estágios iniciais do câncer de pulmão.”
Em seus experimentos, os pesquisadores mostraram que os poluentes atmosféricos são absorvidos por células imunológicas chamadas macrófagos. Essas células normalmente protegem o pulmão ingerindo organismos infecciosos. Em resposta à exposição ao PM2,5, os macrófagos liberam mensageiros químicos conhecidos como citocinas, que despertam as células portadoras da mutação do EGFR e as fazem proliferar. “Tanto a poluição do ar quanto as mutações do EGFR são necessárias para o crescimento dos tumores”, diz Hill. Entender como o PM2,5 atua no microambiente das células portadoras da mutação do EGFR para promover o crescimento tumoral, acrescenta ele, pode abrir caminho para novas abordagens para a prevenção do câncer de pulmão.
A associação entre poluição do ar e câncer de pulmão não é nova. Em um artigo histórico que estabeleceu a ligação entre tabagismo e câncer de pulmão em 1950, os autores sugeriram poluentes externos provenientes da queima de combustíveis fósseis como uma possível causa. Mas as políticas até o momento se concentraram quase exclusivamente no controle do tabaco. Setenta e cinco anos depois, a poluição do ar finalmente está ganhando destaque.
Os níveis de poluição do ar na Europa e nos EUA caíram nas últimas décadas. Mas o efeito das mudanças nas taxas de câncer de pulmão ainda não se tornou aparente. “Provavelmente leva de 15 a 20 anos para que as mudanças na exposição se reflitam nas taxas de câncer de pulmão, mas não sabemos com certeza”, diz Christine Berg, oncologista aposentada do Instituto Nacional do Câncer em Maryland, EUA. Além disso, o quadro não é estático: as mudanças climáticas provavelmente terão um impacto no futuro. “Com o aumento do risco de incêndios florestais, a poluição do ar e os níveis de PM2,5 estão aumentando novamente em certas regiões dos EUA”, diz Berg. “Pelo menos um estudo mostrou uma associação entre a exposição a incêndios florestais e o aumento da incidência de câncer de pulmão. A transição do carvão, petróleo e gás é, portanto, crucial não apenas para desacelerar o aquecimento global, mas também para melhorar a qualidade do ar.”
Em 2021, a OMS reduziu pela metade a diretriz anual de qualidade média do ar para PM2,5, o que significa que adotou uma abordagem mais rigorosa para partículas. “Mas 99% da população mundial vive em áreas onde os níveis de poluição do ar excedem os limites [atualizados] da diretriz da OMS”, afirma Ganfeng Luo, pesquisador de pós-doutorado na Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) em Lyon, França.
Em um estudo recente, pesquisadores do IARC estimaram que aproximadamente 194.000 casos de adenocarcinoma de pulmão em todo o mundo foram atribuídos ao PM2,5 em 2022. “A maior carga é estimada no Leste Asiático, especialmente na China”, diz Luo.
No futuro, o número de mortes por câncer de pulmão atribuíveis à poluição do ar poderá aumentar em países como a Índia, que atualmente apresenta alguns dos níveis mais altos de poluição do ar, segundo a OMS. Em Delhi, os níveis médios de PM2,5 estão acima de 100 microgramas por m², o que é 20 vezes superior às diretrizes de qualidade do ar da OMS.
No Reino Unido, 1.100 pessoas desenvolveram adenocarcinoma de pulmão em decorrência da poluição do ar em 2022, segundo o estudo do IARC. “Mas nem todos esses casos ocorrerão em pessoas que nunca fumaram”, afirma Harriet Rumgay, epidemiologista e coautora do estudo. O adenocarcinoma também ocorre em fumantes, especialmente entre aqueles que usam cigarros com filtro. “Ainda há muito que não sabemos”, afirma Rumgay. “Mais pesquisas são necessárias para destrinchar os diferentes fatores e também para entender, por exemplo, por quanto tempo uma pessoa precisaria ficar exposta à poluição do ar antes de desenvolver câncer de pulmão.”
À medida que os tratamentos continuam a melhorar, a taxa de sobrevivência ao câncer de pulmão em pessoas que nunca fumaram está aumentando. É concebível que esse tipo de câncer de pulmão um dia se torne a forma mais comum de uma doença historicamente associada a fumantes do sexo masculino mais velhos, mudando a forma como pensamos sobre a doença na cultura popular; “…a ideia de que eles [os pacientes] são, pelo menos em parte, culpados por sua doença, infelizmente, ainda é muito difundida”, diz Wicki.
Martha foi diagnosticada com uma mutação no EGFR e toma um inibidor desde o diagnóstico, há quase três anos. “Definitivamente não é uma pílula de vitamina”, diz ela. O medicamento tem alguns efeitos colaterais desagradáveis: fadiga crônica, dores musculares e problemas de pele. Equilibrar os riscos e benefícios do tratamento medicamentoso e manter uma qualidade de vida razoável nem sempre é fácil, diz ela. Mas o medicamento está funcionando. “E a visão fatalista da doença está mudando, e isso é bom.”
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